細胞因子一般是由受到刺激的細胞產(chǎn)生，主要為免疫細胞。細胞因子具有高效性，在微摩爾甚至皮摩爾都可以起作用。單個細胞因子對免疫的作用取決于如下的條件：局部細胞因子濃度、其受體表達的模式及多個信號通路在免疫應答細胞中的整合。細胞因子作為分子信使，允許免疫系統(tǒng)細胞彼此通信，以產(chǎn)生對靶抗原的協(xié)調(diào)，在許多疾病中具有調(diào)節(jié)和效應功能，因此細胞因子及其受體可用于免疫治療。

在免疫治療過程中，細胞因子直接刺激腫瘤部位的免疫效應細胞和基質(zhì)細胞，增強細胞毒性。通過對動物腫瘤模型研究，發(fā)現(xiàn)細胞因子具有廣泛的抗腫瘤活性，已經(jīng)有很多細胞因子用于癌癥的治療。獲得FDA批準上市的細胞因子藥物已有多個，如高劑量的IL-2用于治療黑素瘤和腎細胞癌，IFN-α用于III期黑素瘤的輔助治療。還有更多的細胞因子已經(jīng)進入臨床試驗階段，如GM-CSF、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18和IL-2。

細胞因子作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，可以用于激活免疫療法、抑制免疫療法等，包括各種重組、合成和天然的制劑。如白細胞介素類（IL-2、IL-7、IL-12），趨化因子（CCL3、CCL26、CXCL7）及其它細胞因子（干擾素、粒細胞集落刺激因子）等。

01、在激活免疫療法中

如粒細胞集落刺激因子（G-CSF）可以刺激外周血干細胞（從病人血液中提取）產(chǎn)生淋巴細胞，經(jīng)過體外與腫瘤抗原共培養(yǎng)后，再輸回到病人體內(nèi)，并結(jié)合刺激性的細胞因子以增強免疫效應，這樣的細胞就可以摧毀攜帶相同抗原的腫瘤細胞，從而達到治療的效果。

白細胞介素-2可以與抗CD3和同種異體反應性細胞融合，生成過繼T細胞。這種細胞可以轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)，可以進一步提高IL-2的抗癌活性。白細胞介素-7和白細胞介素-2可以用來恢復免疫功能缺陷患者的免疫系統(tǒng)，這一研究已經(jīng)進如臨床試驗階段。

02、在抑制免疫療法中

主要抑制自體免疫疾病中的異常免疫反應，或者降低正常免疫反應以阻止細胞中的排斥反應。如免疫抑制藥物、免疫耐受、過敏治療等。

接下來，我們將分別介紹一些在免疫治療中經(jīng)常用到的細胞因子的特性。

03、白細胞介素1（IL-1）

白細胞介素1（IL-1）是一種多效細胞因子，涉及皮質(zhì)的炎癥反應、細胞生長和組織修復。IL1超家族有11個成員，如IL1A、IL1B、IL1Ra、IL-18等。IL-1是一些癌癥的藥物靶點，也用于細胞治療。

在細胞免疫治療方面，IL-1可體外刺激CD4+T細胞的增殖，誘導IL-2的產(chǎn)生，共刺激CD8+/IL1R+T細胞活化，并刺激成熟的B細胞增殖和免疫球蛋白的分泌。

當IL-1α與IFN-γ和激活性CD3單抗合用時，可以明顯提高CIK 的細胞毒作用。

04、白細胞介素2（IL-2）

白細胞介素2也稱為T細胞生長因子，由T細胞響應于抗原或有絲分裂刺激產(chǎn)生，廣泛應用于促進T細胞和NK細胞的活化和增殖。IL-2能夠刺激NK細胞增殖、增加細胞毒作用并刺激NK細胞分泌多種細胞因子。

但是進一步的研究發(fā)現(xiàn)，IL-2可以引起T細胞過度分化和誘導活化的T細胞凋亡，還可以激活CD4+ FoxP3 Treg調(diào)節(jié)細胞，進而抑制T細胞的活化和腫瘤殺傷活性，因此認為IL-2屬于T細胞調(diào)節(jié)因子而不單單是激活因子，所以現(xiàn)在有的研究已經(jīng)用IL-7，IL-15，IL-21來代替IL-2了。

07、白細胞介素7（IL-7）

白細胞介素7屬于造血生長因子，由骨髓和胸腺中的基質(zhì)細胞分泌，與白細胞介素2共用γc受體亞單位，刺激淋巴祖細胞的增殖。IL-7可以為Na?ve T細胞和記憶T細胞提供持續(xù)的刺激信號。如上所述，IL-7在激活CD8+ T細胞過程中，不會激活CD4+ FoxP3+ Treg細胞。在臨床上，IL-7還可以應用于化療或造血干細胞移植后T細胞數(shù)量的恢復。并且IL-7在B細胞成熟的某些階段具有重要作用，可以影響其增殖。IL-7還可以作為腸粘膜淋巴細胞的調(diào)節(jié)因子。

08、白細胞介素15（IL-15）

白細胞介素15與白細胞介素2具有相似的結(jié)構(gòu)，共用γc受體亞單位，屬于具有4個α-helix螺旋束家族（其它的如IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，G-CSF和GM-CSF）。IL-15調(diào)節(jié)T和NK細胞的激活和增殖。IL-15在先天免疫系統(tǒng)中主要是殺死病毒感染的細胞。同時IL-15可活化NKT細胞和γδT細胞。在免疫細胞治療中，IL-15不會引起活化的T細胞凋亡，激活CD8+效應T細胞。IL-15維持記憶性T細胞存活，從而對長期抗腫瘤活性中起重要作用。

09、白細胞介素21（IL-21）

白細胞介素21同樣屬于白細胞介素2家族，共用γc受體亞單位，對免疫系統(tǒng)的細胞有很強的調(diào)節(jié)作用，可以在其靶細胞中誘導細胞分裂、增殖。

在細胞免疫治療中，IL-21可以促進CD4+和CD8+ T細胞的增殖，增強CD8+ T細胞和NK細胞的細胞毒性，不會因活化造成細胞凋亡。IL-21會優(yōu)先擴增“年輕態(tài)"的CD27+CD28+的CD8+T細胞，這類細胞具有更強的細胞毒性。當然，IL-21也不會引起Treg的擴增，因此，IL-21在細胞免疫治療中的應用越來越廣泛。

10、白細胞介素4（IL-4）

白細胞介素4激活活化的B細胞和T細胞增殖，調(diào)節(jié)淋巴細胞和單核細胞上Fc受體的表達。IL-4誘導 Th1細胞向Th2細胞轉(zhuǎn)化。IL-4刺激Th2細胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13。IL-4通過抑制巨噬細胞的生長，從而引導單核細胞向DC方向分化。培養(yǎng)體系中不加IL-4時單核細胞將分化為巨噬細胞。IL-4在調(diào)節(jié)體液免疫和適應性免疫中起關鍵作用,誘導B細胞抗體類別轉(zhuǎn)換向IgE，上調(diào)MHCII類分子的產(chǎn)生。IL-4和GM-CSF共同作用可使單核細胞定向分化為未成熟DC，此時的DC具有較強的抗原攝取和加工能力，但抗原遞呈能力較弱，IL-4和TNF-α順序使用可以促進DC成熟。

11、白細胞介素12（IL-12）

白細胞介素12作用于活化的T和NK細胞，具有廣泛的生物活性，通過轉(zhuǎn)錄蛋白STAT4的活化劑介導來對淋巴細胞產(chǎn)生作用。IL-12是IFN-γ的T細胞非依賴性誘導所必需的，對于Th1和Th2細胞的分化有重要作用。IL12B與IL23A結(jié)合形成IL-23白介素，具有先天和適應性免疫功能。IL-12屬于藥物靶點。

在細胞免疫治療中，IL-12促進CD4+ T細胞分化為CD4+ Th1 T細胞，增強CD8+CTLs細胞活性。IL-12的治療效果與其劑量、作用時間以及其它相互作用的細胞因子等有關，通過多種機制促進免疫細胞的腫瘤殺傷活性。在小鼠抗黑色素瘤模型中，高劑量的IL-12通過NK細胞起作用，而低劑量的IL-12則通過NKT起到腫瘤殺傷作用。

12、白細胞介素18（IL-18）

白細胞介素18也稱為干擾素-γ誘導因子，屬于促炎細胞因子，由巨噬細胞和其他細胞產(chǎn)生。IL-18能夠刺激NK細胞和CD8+ T細胞分泌IFN-γ，增強NK細胞與CD8+T細胞的細胞毒作用。IL-18還可以活化巨噬細胞，促進Th1 CD4+T細胞的發(fā)育，促進淋巴細胞表達FasL等功能。IL-18可為過敏性疾病提供潛在的治療靶點。此外，IL-18、IL-12和IL-15協(xié)同作用可以維持自身免疫疾病中的Th1應答和單核因子生成。

13、干擾素（IFN-γ）

伽馬干擾素屬于II型干擾素，主要由NK和NKT細胞產(chǎn)生，具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。IFNγ對轉(zhuǎn)化細胞具有抗增殖作用，可加強I型干擾素的抗病毒和抗腫瘤作用。IFNγ通過激活巨噬細胞，誘導抗原呈遞細胞(APCs)上的MHC I、MHC II和共激活分子表達。此外，IFNγ可以誘導蛋白酶體的表達變化從而增強抗原呈遞能力。IFNγ還可以促進CD4+ T細胞向Th1細胞分化，阻遏依賴于IL-4的B細胞亞型切換。IFNγ通過磷酸化JAK1和JAK2蛋白進而激活JAK-STAT細胞途徑。

在細胞免疫治療中，IFNγ作用于宿主免疫細胞，對巨噬細胞、T細胞、B細胞和NK細胞等均有一定作用。IFNγ通過促進巨噬細胞MHC Ⅱ類分子的表達，或使某些正常情況不表達MHCⅡ類分子的細胞（如血管內(nèi)皮細胞、某些上皮細胞和結(jié)締組織細胞）表達MHCⅡ類分子，進而增強抗原遞呈能力。IFNγ可以促進B細胞和CD8+T細胞的分化，但不能促進其增殖。IFNγ能增強TH1細胞的活性及免疫功能。IFNγ增強中性粒細胞吞噬能力及活化NK細胞，增強其細胞毒作用。IFNγ表達異常與許多自身炎癥和自身免疫性疾病有關。

14、刺激因子（GM-CSF）

粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（CSF-2，GM-CSF）在胚胎移植及其發(fā)育中具有關鍵作用。GM-CSF是最早發(fā)現(xiàn)的對于DC有作用的細胞因子之一。在DC培養(yǎng)中，GM-CSF促進單核細胞向大巨噬樣細胞分化，促進細胞表面MHC II類分子的表達，從而增強細胞的抗原遞呈功能。此外，GM-CSF還可促進DC的存活。

在細胞免疫治療方面，GM-CSF可以激活免疫反應，通過激活巨噬細胞和DC而產(chǎn)生抗腫瘤活性。在抗原呈遞方面，GM-CSF可以促進DC細胞成熟，促進共刺激分子上調(diào)和CD1d受體表達。近期研究發(fā)現(xiàn)，GM-CSF刺激造血祖細胞分化為單核細胞和嗜中性粒細胞，從而降低癌癥患者發(fā)熱性中性粒細胞減少的風險。還有研究證明GM-CSF可以誘導骨髓DC的分化，促進Th1細胞偏向免疫應答，促進血管生成，影響過敏性炎癥和自身免疫疾病的發(fā)展。因此，GM-CSF在臨床上被用來治療惡性腫瘤。

15、腫瘤壞死因子（TNF-α）

腫瘤壞死因子α（TNF，TNFA）屬于TNF超家族細胞因子，是生物過程調(diào)控的多功能分子，包括細胞增殖、分化、凋亡、脂質(zhì)代謝和凝血等。TNF-α參與抗腫瘤。

在細胞免疫治療方面，TNF-α使未成熟DC分化為成熟DC。這一過程通過TNF-α下調(diào)未成熟DC的巨胞飲作用和表面Fc受體的表達，上調(diào)細胞表面MHC I類、II類分子和B7家族分子(CD80，CD86等)的表達來實現(xiàn)。成熟DC的抗原攝取和加工能力明顯減弱，但抗原遞呈能力顯著增強，可強的激活T細胞。TNF-α還可以影響其它細胞因子的生成，如刺激單核細胞和巨噬細胞分泌IL-1，增強IL-2依賴的胸腺細胞、T細胞增殖能力，促進IL-2、CSF和IFN-γ等淋巴因子產(chǎn)生，增強有絲分裂原或外來抗原刺激B細胞的增殖和Ig分泌。

正是由于細胞因子由多種細胞產(chǎn)生，在先天性免疫反應和適應性免疫反應中具有多重作用，參與免疫性疾病、炎癥及傳染性疾病。隨著對細胞因子研究的深入，必將會有更多的因子應用于細胞免疫治療。